新冠疫苗,通向光明的坎坷之路

新冠疫苗,通向光明的坎坷之路

作者 印螺


年十月在此发表第一篇有关新冠疫苗的科普文章时,有几款疫苗进入了临床二期或三期。坦白地说,那时我觉得,在医药领域非常保守的西方,通过严苛的审核绝非易事。然而出乎意料或者说大喜过望的是,各国政府纷纷开绿灯,几个月的三期临床试验后,两款疫苗去年年底就被特批紧急使用。这不能不说是生命科学的奇迹!

着安全接种疫苗人数的攀升和疫苗保护作用的不断被证实,去年约三分之二反对疫苗的法国人逐渐改变立场,今年春天开始在网上疯抢注射疫苗的约会。三月时还被讥讽为蜗牛的法国政府也大大加快了接种的速度。令人欣慰的是,这几天的新感染人数降到了两千左右。其中肯定有季节因素,因为去年六月的新冠检出率也很低。但值得说明的是,今年的检测力度远超去年,所以即便报道的阳性数目基本相当,今年的实际感染率还是远低于去年。疫苗的作用显然是不可忽视的。

果说法国目前的好结果是沾了夏天之光的话,在今年三月底、四月初,法国每日新发病例在四万徘徊的至暗时刻,同处北半球的,超过半数人口完成疫苗接种的以色列每日新发陡降到四百多,且持续保持在极低。在16.3万接受了两剂辉瑞疫苗的以色列人中,只有31例新冠阳性;而相似数量的未接种疫苗人群中,新冠阳性有约六千五百。


下面二图显示,不到半数人口接种了一剂疫苗的英国,每日新发也陡降到三千以下。

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重灾区美国也是捷报频传。这些都只能归功于疫苗

外,已大量接种的几个疫苗,无论绝对保护率是百分之五十几、七十几,还是九十几,重症率和病死率都降低了九成以上。美国的85.3万住院病人中,只有不到一千二百人是完成了两剂疫苗接种的;五月统计的1.8万新冠死亡中,只有150人已打了两针疫苗。

大家为疫苗问世的效率和疫苗的表现而欢欣鼓舞的同时,抵制的声音也越来越高。正是因为太神速了,许多人表示了深度的怀疑。抛开阴谋论、利益集团操纵论不谈,“正统”的反对意见是:疫苗的长期副作用不得而知,不应为一个致死率不高的疾病让人民冒未知的、可能更大的风险,更不应让极少发病的少年儿童冒此风险。

学研究本身就是建立在质疑的基础上,这本无可非议。然而,源于不同的信念,出于政治、经济、阅读量、点击率等目的,有关疫苗的大量不实之词也纷至沓来。让我们一起通过尽可能客观的分析,看看它们是否站得住脚。


疫苗究竟有多危险?

疫苗人士(包括一些业界人士)和组织一直在例举疫苗的“罪证”。诚然,新冠疫苗最严重的副作用是过敏、心肌损伤和会致命的血栓,但都在二十万分之一以下,是医药被允许的范围----要知道,几乎所有药物都有副作用。这并不意味着对这些不幸无动于衷,而是说疫苗对人类的保护作用远大于其害处。据英国官方统计,2021年1月4日到5月26日之间,英国阿斯利康疫苗总共注射第一剂2.43千万针、第二剂1.34千万针后,共出现了61起疫苗相关死亡,却避免了1.3万新冠死亡和80%的重症。

于经常被拿来“说事”的不明原因的疫苗接种后猝死,从未见到过严格的统计资料,所以从科学上毫无说服力,因为没打疫苗的人也会死亡。比如五十万打过疫苗的人中有一千人在接种后数日死亡,并不说明疫苗导致了一千死亡。需要统计同一时期五十万左右年龄、性别、生前健康状况相当的,没打疫苗的人的死亡人数。如果疫苗组显著高于对照组,才能证明疫苗威胁人们的生命。

个人都有权批判制药公司的唯利是图,也有权怀疑政府的操纵,但众多的科研人员和新闻工作者无论是出于良知还是发表论文、“爆料”的需要,发现明显的致死性是不会缄默的:比如腺病毒疫苗导致的血栓致死,虽然几率极低,很快就在权威科学杂志上发表了。然而,耸人听闻的疫苗致死案迄今却都还停留在非专业媒体、自媒体阶段。

荒唐的是新冠疫苗引起癌症、老年痴呆症之说。要知道,除了极少数儿童恶性肿瘤之外,癌症的发生是个漫长的过程:从慢性组织损伤到癌前病变、原位癌,再到有侵润性的癌症,至少要五到十年,甚至十几年、几十年。老年痴呆也远非几个月可以诱导的。

本人也是在观望了数月后才决定打疫苗的。遗传专业的我对核酸非常了解,不是怕疫苗本身不安全,而是有点担忧针剂里所含的辅助物质,毕竟新疫苗原先没有大规模应用过。意识到连有科研经历的自己都会心存狐疑时,也就理解很多人对完全不了解的疫苗之恐惧了。看到以亿为单位的接种者安然无恙后,我也加入了每天上网找空缺的队伍中,也终于如愿以偿。


核酸疫苗会给我们转基因吗?

前法国可以接种的是阿斯利康(AstraZeneca)的腺病毒疫苗、辉瑞(Pfizer)和莫德纳(Moderna)的mRNA疫苗。让我们看看它们的特性:

津大学与阿斯利康制药公司联合开发的阿斯利康疫苗是腺病毒载体疫苗。它是将黑猩猩感冒病毒(腺病毒的一种,属于DNA病毒)的基因组改造,插入新冠病毒最具代表性的刺突蛋白基因。把这个重组DNA病毒注入人体后,其中的一部分会成功地进入抗原递呈细胞(APC),并在其表面表达所含的新冠刺突蛋白。这时,我们的免疫细胞就能识别这种异类蛋白,对它产生特异性抗体和T细胞反应,并产生记忆。今后一旦感染新冠病毒,已经认识其刺突蛋白的人体免疫系统就会很快地调动起抑制、清除病毒的机制。

病毒载体是个相对成熟的技术。它的DNA序列经过人工修饰,已经不能像野生腺病毒那样在宿主细胞内复制、繁殖,而是被沦为把需要的基因运载到人体细胞中的工具。自然界存在着一百多种腺病毒,它们易侵犯呼吸道和消化道黏膜、眼结膜、泌尿道和淋巴结,常导致急性上呼吸道感染,也会引起眼部和胃肠道感染。野生型腺病毒的危害不过尔尔,很难想象一个无复制能力的重组腺病毒能如何作祟?

便说一下与阿斯利康疫苗同类的,没被法国采用的美国强生(Johnson & Johnson)疫苗。它与阿斯利康疫苗有相似的优缺点。一同比较,有助于揭示腺病毒疫苗与mRNA疫苗的异同。

德国生物科技公司(BioNTech)和美国制药商辉瑞(Pfizer)联合开发的辉瑞疫苗和美国莫德纳公司开发的莫德纳疫苗都是mRNA疫苗。mRNA的全名是信使核糖核酸。

们细胞核里的脱氧核糖核酸(DNA)是稳定的遗传物质,它不能直接合成有功能的蛋白质,而是要把自己携带的遗传信息拷贝到mRNA上。作为信使的mRNA从细胞核转移到细胞质中,再把自己拷贝的遗传信息翻译成蛋白质。这是细胞的调节机制:需要合成某种蛋白时才合成,然后,完成了使命的信使就很快被降解了。

mRNA疫苗是一种全新的技术,它直接在体外合成编码新冠病毒刺突蛋白的信使核糖核酸,将其注入人体并引入APC内,使其在APC表面表达新冠的刺突蛋白。后面诱发免疫反应的过程与腺病毒疫苗相同。为了保证mRNA疫苗能顺利地进入APC中且在合成刺突蛋白之前不被降解,疫苗制剂中需要添加脂质纳米颗粒等,还需要低温冷冻保藏。

细胞内,mRNA只有短短几分钟到几小时的寿命,实在没有多少“作恶”的机会。有些疫苗反对者说mRNA可以逆转录成DNA,再插到人的基因组里。但人体细胞内没有某些RNA病毒特有的逆转录酶。新冠病毒虽然是RNA病毒,但没有逆转录功能,所以这个谣言不攻自破。


为什么法国人多以辉瑞疫苗为首选?

先,辉瑞是欧美最先被批准紧急使用的疫苗。由于数量限制,在法国最早有权“享用”它的是老人和理论上会对新冠病毒更敏感的病人,比如癌症患者;其他人在今年早春时只能选择阿斯利康。由于连续数起血栓致死事件,阿斯利康疫苗被很多人嫌弃,两个mRNA疫苗于是变成了主角。辉瑞疫苗和莫德纳疫苗虽然原理和保护率均相似,但注射剂量辉瑞是30微克,莫德纳是100微克,所以总体来说,注射辉瑞疫苗后的不良反应要比莫德纳疫苗略弱一些。尽管对大部分没有反应的人来说,这个差别是感觉不到的,人们还是觉得辉瑞疫苗的“综合评分”高一些。


欧美普遍应用的四种疫苗的表现有何主要异同?

不是只有阿斯利康疫苗会导致低概率的血栓形成,强生和两个mRNA疫苗也出现了类似的问题,只是两个腺病毒疫苗引起的血栓致死案例更被闹得沸沸扬扬。这里有一张来自M. Woodley (NEWSGP CLINICAL) 的示意图:


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一个数据是人群自然发生血栓的几率;然后依次为辉瑞、莫德纳和阿斯利康三种疫苗导致的血栓几率,它们比自然发生的血栓高10或12.5倍。显而易见,阿斯利康腺病毒疫苗引起的血栓只是略高于两个mRNA疫苗;最后一个数据是新冠病毒感染造成的血栓几率,比三种疫苗造成的血栓高将近十倍。不能忘记的是,很多重症病人最终是死于血栓。既然注射疫苗是用病毒的刺突蛋白模拟一次小规模的新冠感染,很可能的情形是:敏感的人不幸成了假病毒的牺牲者。

斯利康疫苗因为血栓而不被“待见”实在有点冤。软肋是有的,但不以血栓为主。

我们看一下四种疫苗的保护率。下面是正式发表的三期临床试验数据:

瑞有21721人接种二针疫苗,21728人接种二针安慰剂。在出现新冠症状且确诊的170名志愿者中,8人来自疫苗组,162人来自安慰剂组,由此计算出疫苗组确诊的概率比安慰剂组低95%,即保护率95%。试验中10人出现重症,1人来自疫苗组,9人来自安慰剂组。

德纳疫苗组和安慰剂组各15 210志愿者,疫苗组11人染上新冠,而安慰剂组185人有症状且确诊,由此计算出94.1%的保护率。重症患者共30个,全部来自安慰剂组。

斯利康的三期试验被人为分成两部分:第一部分有4440人接种二针疫苗、4445人接种二针安慰剂,疫苗组有27人染上新冠,安慰剂组有71人患病,所以保护率为62.1%; 第二部分有1367名志愿者第一针被错误地注射了低剂量的疫苗,最终有3人患病,而安慰剂组的1374人中有30个感染者,所以保护率是90%。将这两部分合并后,阿斯利康疫苗的保护率为70.4%

生疫苗只需一剂,每组约九千志愿者。打疫苗14天后,疫苗组51人患病,安慰剂组196人患病;打疫苗28天后,疫苗组32人患病,安慰剂组112人患病,所以计算出保护率分别是74%、72%。

管每个三期临床试验的方法和条件有别,不能机械地比较,但差别还是一目了然的。

病毒疫苗的另一软肋是,身体会产生抗腺病毒载体的抗体,部分清除这种疫苗。阿斯利康疫苗三期临床试验中,第一针被错误地注射了一半剂量的志愿者反而比注射“正常”剂量的志愿者免疫力强,正是因为低量的第一针刺激了足够的抗新冠病毒的免疫反应却没产生过多的抗腺病毒载体抗体,没给第二针“帮倒忙”。这肯定也是强生疫苗只打一针的原因。

么问题来了:新冠疫情不会在一两年内消失,而且还要对付变种,所以有可能需要继续打疫苗。腺病毒疫苗显然是不能反复打的。

然,不能笼统地说哪个是好疫苗,哪个是不够好的疫苗。阿斯利康在英国、强生在美国均与辉瑞、莫德纳并肩作战,战胜了汹涌而来的第三波疫情,贬低它们无异于过河拆桥。除了产能的限制外,前面说过,mRNA非常“娇气”,需要低温冷冻设备,不是每个国家和地区都能普及的。这时,只需2-8°C冷藏的腺病毒疫苗就显出优势。只需一剂的强生疫苗对边远和/或贫困地区、由于旅行等因素难以两次接种之人更是极大的便利。


现有疫苗对病毒变种的保护性

于篇幅关系,我们只讨论对法国影响较大的alpha和delta变种。

初春开始从英国传播的alpha变种似乎顺利地抗过了。苏格兰的调查研究表明,两针辉瑞使其感染率降低92%,两针阿斯利康使其感染率降低73%,所以基本上无异于对原始病毒的保护率。

于更令人惊恐的、感染力两倍于原始病毒的来自印度的delta变种呢?英格兰的资料显示,两针辉瑞疫苗使其感染率降低88%; 而苏格兰对delta变种感染率的调查结果是:两针辉瑞使其降低79%,两针阿斯利康使其降低60%,所以仍是足够有效的。

国通过对1.4万delta变种病例的分析发现,两针辉瑞使重症率(住院病人)降低96%;两针阿斯利康使重症率降低92%。

以形势并不像悲观者说的那样绝望。本已靠疫苗控制住疫情的以色列有了一些反弹,有些自媒体说增加了70%,其实是每日新发病例从两位数到了一两百,并非再次爆发。以色列政府已经重启抗疫措施,并决定把疫苗接种范围扩大到12-15岁的年龄段。


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自实验室的佐证是:虽然疫苗刺激产生的中和抗体对alpha、delta和其它变种的中和能力都有数倍的下降,但仍有高于新冠康复者的抗体滴度,仍旧可以中和测试的所有变种。这并不奇怪,因为mRNA和腺病毒这样的新疫苗都是针对新冠最具特征的刺突蛋白上最稳定的片段而设计的。 张文宏教授说的好:新冠再变也还是新冠。假使有一天,变种能逃逸现有疫苗的免疫了,研发者可以根据变种的序列修改疫苗序列,三期临床和审批程序会大大地简化。

是受篇幅所限,法国没有应用的灭活疫苗就不在此赘述了。但针对最近有些媒体的新疫苗在抵御变种上不如传统疫苗之说,我只想提供以下知识点:

首先,灭活疫苗虽然是完整的病毒,但并不是整个病毒都能刺激人体的免疫。换言之,人体免疫系统会选择比较有特征的数个病毒片段(最有效的片段很可能还是代表性的刺突蛋白)产生免疫反应;

其次,病毒的变异可以在任何一个片段,并不只局限于刺突蛋白。假设灭活疫苗有四个区域可以诱导抗体形成,这四个片段都有可能突变,抗体的保护效率会跟新疫苗一样打折扣。

另外,灭活疫苗诱导的中和抗体滴度一般来说低于新疫苗,也缺乏T细胞免疫。希望其中和能力下降有限,仍能有效地应对变种。

衔研发腺病毒疫苗的陈薇将军一年前接受采访时说:我们找到最有用那一段基因,把它做成疫苗。这段基因产生变化的几率非常低。即便产生变异、影响保护效果,我们也可以用现在的疫苗作为基础免疫,很快做一个针对性更强的疫苗对它进行加强免疫,就像是给软件升级打补丁一样。这也是世界上这么多国家都在做基因工程疫苗的原因。


打完两针,以后还要不要再打疫苗?

个月前,科学家们已经在实验中发现,新冠康复者有长期的B细胞记忆,感染八个月之后(结果发表时尚无感染史更久的病例)仍有足够的免疫力。J.S. Turner等人刚发表在顶级科学刊物《自然》上的一篇文章证明,接种两剂mRNA疫苗的人,四个月后(也是实验取材的限制)对新冠病毒仍有高度的免疫反应,感染新冠后又接种mRNA疫苗者免疫力更强。

有人估计,能够刺激高滴度中和抗体和特异性T细胞反应的mRNA疫苗,其效力应该至少持续一两年。当然,这只是种假设,会随着时间的推移被证实或证伪,而且也取决于是否出现免疫逃逸的变种。现在也只有“摸着石头过河”了。


结束语

冠病毒的确是我们百年来遇到的最大挑战之一:它在全世界的高传染性只能靠免疫而不是亡羊补牢的治疗来控制。难还难在它像流感病毒一样,因为低级,因为错误百出而不断变化。然而道高一尺魔高一丈,不到一年时间就奇迹般制造出高效疫苗的人类会不断找出应对的方案。

了可以很快改进核酸疫苗之外,更稳定也更安全的重组蛋白疫苗也获得了突破性进展。美国诺瓦瓦克斯公司 (Novavax) 已经在三期临床试验中给出了满意的答卷,可望不久应用于人群。世界上包括法国、中国在内的许许多多的国家也在研发更多、更高效且更简单易行的注射疫苗、非注射疫苗和高治愈率且可以量产的药物。

后,新冠让我们再一次认识到人类是个共同体。最终战胜新冠,不仅需要每个公民的社会责任感,需要管理好自己的国家,而且需要帮助“拖后腿”的国家控制住疫情,否则地球村仍无宁日。


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作者 : 印螺,毕业于北京大学生物系,获得中国医学科学院细胞生物学硕士和意大利都灵大学人类遗传学博士之后,在法国里昂的国际癌症中心从事了九年与人类基因组有关的科学研究。在里昂工作期间,深入研究了一种罕见的人类免疫缺陷遗传病的分子遗传学机制,对病毒学亦有所涉猎。受家庭熏陶,自幼喜爱文学。进入生命科学领域后,仍利用业余时间精读中外名著,笔耕不辍。现为巴黎的自由职业者,致力于中文教学,翻译和交流,也写一些中文的科普文章,希望把自己的知识回馈社会。


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