新冠疫苗，曙光还是漫漫长夜中的希望之火？
作者 印螺
随着新冠疫情在很多国家的二次爆发，新冠疫苗更成了万人瞩目的对象。一方面，人们刚为一则好消息而欢欣鼓舞，坏消息又接踵而至，造成了越来越多的困惑；另一方面，涉及免疫学和病毒学的高深的专业名词、专业文献又让人如坠云里雾里，无论在山外还是山中都难识庐山真面目。
在此想拉开点距离跟朋友们聊一聊疫苗的前世今生和新冠疫苗之事。不涉及具体的疫苗开发，也不求面面俱到，只希望能让大家知其然亦知其所以然，不迷失在各种传闻中。
传染病一般都是自愈
微生物虽然不可见，却与我们形影不离。其中的大部分是与我们互利或无害的，比如肠道里的大肠杆菌、发面用的酵母菌；有些微生物在正常情况下无害，进到“不该进入的”器官后变成有害，比如污染尿道的大肠杆菌，就可能成为泌尿系感染的致病源。
绝大多数进入我们体内的致病源都在我们没有感觉时就被我们的免疫系统清除了，所以称这个防疫系统为“免疫”实在是太贴切了。
免疫系统中有巨噬细胞、杀伤性T细胞、辅助性T细胞、制造抗体(也被称为免疫球蛋白)的B细胞等，构成身体的第一道防线。它们直接吞噬、杀死、用迅速生成的比较粗糙的IgM型免疫球蛋白包围入侵者，同时递送情报给防御系统，刺激并辅助B细胞制造更有效且更长效的IgG型抗体，也生成针对这种入侵者的特异性的杀伤性T细胞等，启动第二道也是更强有力的防线。
- 第一道防线好比用原始武器与敌人短兵相接，很多传染源在这一阶段就被消灭了；
- 第二道防线则像是已在后方得到训练的援兵，是能准确地剿杀这批敌人的现代化精锐部队。
一般来说，这个过程需要一到三周时间。制造并释放出的大量IgG抗体被血液输送到全身各处，它们可以特异性地结合在入侵者表面，将其包裹成僵尸，这在免疫学上叫做体液免疫；培养出专门识别并剿杀入侵者的杀伤性T细胞的机制叫做细胞免疫，这些细胞像导弹一样能准确歼灭敌人，其杀伤力比第一道防线那些见异物就吞就杀的细胞强得多。
绝大多数传染源如果第一道防线没被除掉，也很难逃过第二道防线的恢恢天网。
我们的身体在成长过程中会遇到很多传染源，会启动上述机制杀灭它们，同时会对它们产生记忆。以后再遇到相同的有害微生物时，免疫系统会一边在第一道防线杀死它们，一边迅速启动已经军演过的第二道防线，制造出大量成熟的IgG抗体和特异性极强的杀伤性T细胞清除它们。
大部分传染病都是我们不知不觉间自愈的，或者在免疫阻击战中感到发炎、疼痛、嗜睡、乏力、发烧等。感冒就是典型的抗击感冒病毒的免疫反应引起的症状。
中药和有些西药、顺势疗法药品、植物提取物等都可以增强免疫，加速痊愈的过程，同时也缓解症状、减轻痛苦；然而，即便没有任何干预，身体也会在感冒一周后自愈，除非出现气管炎、肺炎等需要特殊治疗的并发细菌感染。
让我们从“医诺医学”网站上(https://www.ulabmed.com/content-156-35738-1.html)上一幅简明精确的插图看一看抗体产生的时间流程，也强化一下免疫反应的过程：
病原微生物感染的潜伏期过后，由巨噬细胞、杀伤性T细胞、原始抗体等组成的第一道防线上杀得你死我活，身体也开始出现发热等症状，此时制造的是“低端”的IgM抗体。
在11月的新规中，回国人员必须提供二日之内的新冠病毒核酸与IgM抗体双阴性体检报告才被允许登机。这个IgM检查是为核酸检测提供双保险的，因为核酸检测有一定的漏检率。如图所示，IgM在发病三四周后才显著下降，所以归国之路变得愈加艰难了。
高能高效的IgG抗体一般在发病一周后出现，三四周时达到高峰，这便是大部分病人痊愈的时间。病毒被消灭以后，已经没有用处的IgG抗体便开始下降，很多人痊愈数月后已经检测不出来了。
但第二次感染同样的致病源时，“高端”的IgG制造很快就升到足够的浓度，体液免疫不久也提高到极致，病源于是很快被清除了。体液免疫的抗体在抗击病毒感染中的作用至关重要，但也不能忘记杀伤性T细胞等细胞免疫手段。后者在重新遇到病源体时，也会很快地大量产生，与特异性和效率都极强的IgG抗体并肩作战，横扫入侵之敌。
细菌的繁殖方式是分裂：一分二、二分四、四分八…… 别小看这种复制，如果按大肠杆菌每20分钟分裂一次，即二十分钟一代的速度算，在营养充足且没有克星的情况下，一小时是三代，八小时就是24代，产生细菌的数量就以亿为单位了。
病毒更甚：感染细胞后，利用宿主的资源大量复制自己，最后把宿主细胞裂解掉，而且一个病毒可以繁殖出三位数的后代！
如果免疫系统不能及时消灭入侵的病菌或病毒，它们就会给我们造成极大的伤害，严重的可导致死亡。
抗生素、抑制病毒的药物都永远不可能100%地消灭病原体，但可以大大减少传染源的绝对数量，避免它们摧毁身体，同时给我们的免疫系统留出组织歼灭战的时间。这有点像战场上飞机轰炸、炮轰或机枪扫射削弱敌军战斗力后再发起冲锋；而提高抵抗力的中西药物则是增强免疫大部队的兵力和战斗力的。
归根结蒂，绝大多数传染病都不是药到即病除，而是在药物的协助下由我们的免疫系统治愈的。
何为疫苗？何时需要疫苗？
中国的医学古籍记载，唐宋时期就有人接种鼻痘、天花痘，其实就是接种病人疾病后期活性很低的病毒。那时没有灭活技术，即使是接种极少量不太活跃的病毒，仍可能引发真正的感染；但从宏观上看，还是大大降低了致命传染病的发病率，也大大地减少了死亡。
西方人发现感染牛痘的人不生天花，用感染牛痘患者患处的脓液接种其他人，就可使其对天花免疫。由于牛的拉丁语是vacca，vaccin一词便沿用至今。没有必要纠结疫苗是中国人发明后传到西方的，还是中西方不约而同地发明的，重要的是人类发现了摄入少量的致病源可以调动人体的抗病能力，等危险真正来临时，身体已经有备无患。
当今的疫苗可以粗略地分为两大类：
- 一大类是将大量人工培养的细菌、病毒等病原微生物或其代谢产物经过人工灭活、减毒、分解制成的传统疫苗。只要制造过程不出意外，其传染风险是零，却能像牛痘那样让我们的免疫系统记住病原微生物的模样；
- 另一大类是人工合成的病原体特有分子或部分遗传物质(如mRNA疫苗)，或者是利用基因工程方法制造出的带有病原体特征却无致病性的嵌合体等，它们均被称为新型疫苗。
尽管人们在其研发上已经经验颇丰，疫苗也只适用于比较严重的、大规模传播且后果比较严重的传染病，比如常用的针对脊髓灰质炎(小儿麻痹症)、肺结核、天花、麻疹、乙型脑炎、乙型肝炎等顽疾的疫苗，因为开发疫苗的周期很长、成本极高，而且跟化学药品一样，疫苗还会有或多或少的副作用。
接种疫苗其实就是模拟一次感染，让我们的免疫系统提前认识今后可能遇到的可怕的致病源，对它们产生记忆，将来一旦感染，就能迅速地启动克敌制胜的第二道防线。感冒只是头疼脑热，完全无此必要，所以没人去开发感冒疫苗；而对痛苦得多但基本上没有后遗症、致死率不高、有效率只有百分之五六十的流感疫苗，怕大家同时生病的临床医生很可能是建议打的，然而是否接种它就是每个人自己的选择了。
为什么我们会如此寄希望于新冠疫苗？
由于新冠病毒是人类原先不曾遇到过的新型传染源，我们的免疫系统对它没有任何记忆。即便如此，大部分人仍有能力迅速杀灭它，不觉间就自愈了，也就是所谓的无症状感染者；免疫力稍差的，杀灭病毒的过程会稍长也困难一些，所以会有轻症，几天后可痊愈；免疫力再差一些的人体内，不能被很快清除的病毒会继续大量复制，免疫系统则会加大抗击的力度，于是出现类似于流感的高热、身痛、咳嗽等症状，痛苦且勇敢地战胜病毒。
然而少数人对这种病毒的免疫力很差，在病毒疯狂复制的危机下，免疫系统乱了方寸，制造出大量特异性不强的杀伤细胞和类似化学武器的免疫细胞因子。这种盲目的扫荡仍挡不住病毒的大量复制，却自残了自己的肺等重要器官，出现了缺氧等危及生命的重症。
在没有特效药的情况下，有些危重病人通过吸氧和适量的免疫抑制剂缓解身体的危机，终于熬到了自身免疫系统能歼灭病毒的时候，艰难地痊愈了；有些却始终无法阻止病毒复制和身体的自残，不仅肺脏严重纤维化，肾脏、心脏等器官也受到破坏，还会生成致命的血栓，他们便是最不幸的死亡病例。
2019年底武汉新冠爆发和2020年初春欧美第一波疫情时，令人毛骨悚然的死亡率其实是重症患者的死亡率，因为无症状感染者和轻症都没有算在基数内，也因为突发的流行病造成了医疗挤兑，使一些病人没有及时得到救治。
随着认知的增强和治疗手段的改进，新冠肺炎的致死率已经降到三四月的四分之一左右了。但此病毒的传染性极强，即便是很低的重症率和死亡率，也会造成人民生命的巨大损失，而且治愈的重症患者常会有轻重不一的后遗症。于是，抑制新冠的特效药和新冠疫苗的研发依然是世界的当务之急。
任何疫苗的研发都是轮盘上押注，新冠疫苗则是一场豪赌！
我们这里不赘述各类疫苗的利弊。抛开复杂的技术细节，从常理上讲，存在的都必有其合理性，因为科学家们需要实现自己的目标，开发疫苗的公司更需要成功才能盈利，没有人会做毫无希望的研发。简而言之,
- 减毒或灭活的病原体是传统的疫苗，彻底失败的风险相对比较小，而且制作简单快捷，不失为应急的好方案。但它们普遍的缺点是接种量大、免疫期短、免疫效果往往不是最佳，个别的甚至会有臭名昭著的抗体依赖增强效应(ADE)，也就是帮倒忙，反而加重日后的病毒感染；
- 人工合成/重组的感染源片段是研发者根据已有的知识、经验选择的，选对了就会像导弹一样精准，选的不对或运气不好就可能打空或被驱逐，
所以二者都有其不确定性。于是，研发疫苗的科学家们各以各的思路和方法，在相同或不同的起跑线上开始竞赛，胜者为王。可以有多个王胜出，也可能全部败下阵来，比如千呼万唤也出不来的艾滋病疫苗。
疫苗有效与否的第一个指标是看它在实验动物体内刺激出的IgG抗体能否在体外特异性地结合病毒(亦被称为中和抗体)，这是可以用生化反应测量的。也有一些常规方法可以测试此疫苗能否引发良好的T细胞反应。
一系列动物实验证明反应良好的候选疫苗，经过繁琐的审批手续后，会被批准用来做人体实验，观察其安全性和效用，这便是我们经常听说的药物临床试验。其实在正式的临床试验之前，往往是可敬的研发人员们以身试法(疫苗)。
- I期临床试验通常是由健康的志愿者试验药物的安全性，确定正常人的耐受计量；
- II期临床试验一般是在一二百个患者身上观察药物的疗效和不良反应；
- III期临床试验是在数目比较大的病人中比较给药组与给安慰剂的对照组之间的区别。为了结果的客观，往往是用受试者和测试者都不知情的双盲实验；
- IV期临床试验是药物推出后的临床监察。如果发现疗效不理想或频发的严重副作用，药品管理部门有权将药品召回和禁止。
严格意义上讲，药物临床试验的概念不完全适用于疫苗，因为疫苗是防御性的，不在病人身上而是在健康人身上试验。但人们仍旧沿用这些说法。
目前很多疫苗已经通过了临床I期、II期，有些已经进入III期。迄今为止，跑在前面的几个新冠疫苗的副作用似乎都在正常范围之内，好像只有个别的低烧、注射部位疼痛等症状。前些天闹得沸沸扬扬的志愿者死亡事件，其实死者属于没接种疫苗的对照组。这个不幸的人在感染病毒后去世，并非疫苗的副作用，更不意味着疫苗无效。
当人们谈论某疫苗通过了II期临床试验时，确切地说是通过了准II期：只要接种疫苗后没有较高比例的、明显的不良反应就足以证明其安全性了；但测试者只能检查接种疫苗是否能产生体外有效的中和抗体和一些可检测的T细胞活性，却不可能用新冠病毒感染受试者直接观其效果。
确定疫苗是否真有保护性，就要对至少数千个打过疫苗和至少数千个打过安慰剂的志愿者进行长时间的调查与统计，看注射疫苗组日后是不是都没有或极少感染上新冠肺炎，而处于相似环境下的对照组是否有远高于疫苗注射组的新冠发病率。
所以，看到某个疫苗在猴子、猩猩实验中成功或失败的报道时不用太兴奋或太失望，因为虽说是灵长类，毕竟跟人还是有差别的；读到某个疫苗在100%的志愿者体内产生高浓度中和抗体且有良好的T细胞反应时也不必欣喜若狂，因为这些抗体和T细胞是否能有效地抵御新冠病毒的感染还是个未知数，免疫记忆是否长久也有待在新冠病人接触者和新冠高发地区长期跟踪、测试。最后，疫苗会不会出现上面说的事与愿违的抗体依赖增强效应(ADE，即病毒在特异性抗体协助下，复制或感染能力反而增强) 也是最令人焦虑的问题之一。
近来流传着“新冠病毒越来越狡猾”的说法。这种谬论不仅经常出现在非专业媒体中，有些临床医生也会犯同样错误。这跟病菌一个道理：对抗菌素敏感的细菌被消灭了，一些变异的、能抵抗某种抗菌素的突变菌株存活下来并大量繁殖，就必须用其它抗菌素杀灭它们，但并不是说常规抗菌素杀不死的病菌是狡猾的。
病毒是一种有生命潜能的超低等生物，只有一些遗传物质和一个由蛋白质、多糖等分子组成的外壳，只能靠侵蚀宿主细胞而存活和繁衍，根本就没有智慧。
新冠病毒的变异是因为它跟流感病毒一样，属于遗传物质极不稳定的RNA病毒，大量复制自己时很容易出错。使之获得生存优势的变异毒株被保存下来，不利于它生存的变异就被淘汰了。这虽然不是新冠病毒的狡猾，却给疫苗的开发带来了更多的困难，因为在所有疫苗过五关斩六将之后，病毒已经或多或少地变异了。
如果病毒变异的部位正巧是某个疫苗瞄准的靶点，那么这个武器即便再精良也打不准了。
疫苗研发跟新药开发一样，的确是跑一场马拉松。从下面这张来源于HomeTest实验室网站的示意图来看，疫苗研发过程之漫长有点让人抑郁。然而，新冠疫苗正在一个个地刷新记录，因为世界上太多人起跑了，总会有跑在前面的。
实验室与动物实验阶段已是轻车熟路，设计好、运气好的，几个月就完成了；临床I期也可以在同样时间段内搞定，但II期至少需要一年，III期则更长。所以，即便技术上一帆风顺，开发与生产同时进行，即便最大地简化审批手续，从开始研发到上市也需要四五年！
有些国家在新冠肆虐的极端情况下决定弯道超车，在疫苗通过I期、II期鉴定后就开始投入批量生产，在人群中大量接种，也就是说把III期临床试验与临床应用合并了，这当然是“保守”国家不能接受的。
从人道上讲，两种态度各有各的道理：第一种是危机之中与其坐以待毙，不如横刀杀出条血路；第二种是不能为一个效果和副作用都不清楚的产品让民众冒风险。所以说仁者见仁智者见智，我们在此不做评判。
但以为欧美不买中国的疫苗是歧视或政治考量就大错特错了，因为他们的法律不允许推广未通过临床三期试验的生物制品，就像羟氯喹得不到法国卫生机构的批准一样。
新冠疫苗任重道远且充满着不确定性。
但我们还是衷心希望在这条艰辛的跑道上奋力奔跑的人们能早日跑到终点，哪怕只有寥寥的几位！
更希望新冠病毒像非典一样，会在戕害我们一段时间后神秘地消失，也就中止了疫苗的马拉松。
同时希望人类能在这场浩劫中认识到自己的局限 : 似乎主宰了世界的自己竟然在一个最低等病毒面前束手无策。
希望我们在病毒给我们带来的恐惧和死亡中能反思自己给其它生物带来的痛苦和给地球带来的灾难，学会敬畏自然，尊重生命，不仅尊重人类的生命，也尊重一直被很多人涂炭和奴役的其它生灵的生命。
作者 : 印螺，毕业于北京大学生物系，获得中国医学科学院细胞生物学硕士和意大利都灵大学人类遗传学博士后，在法国里昂的国际癌症中心从事了九年与人类基因组有关的科学研究。在里昂工作期间，深入研究了一种罕见的人类免疫缺陷遗传病的分子遗传学机制，对病毒学亦有所涉猎。受家庭熏陶，自幼喜爱文学。进入生命科学领域后，仍利用业余时间精读中外名著，笔耕不辍。现为巴黎的自由职业者，致力于中文教学，翻译和交流，也写一些中文的科普文章，希望把自己的知识回馈社会。
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